◎本報記者 陸成寬
研究發現，位于金字塔頂端的10%的神經干細胞是“勝者”，它們最終產生了30%—40%的大腦神經元，而位于金字塔底層的10%的神經干細胞只貢獻了1%—2%的神經元。
值得一提的是，在發育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產生子代神經元。
(資料圖)
1859年，英國生物學家查爾斯·達爾文系統闡述生物進化理論基礎的生物學著作《物種起源》在倫敦問世，該書指出，人和動物具有同樣的祖先。書中提出的“物競天擇，適者生存”的觀點也影響至今。
不同生命個體要競爭才能更好地生存立足，細胞之間也不例外，要競爭“上崗”，才能在生物體中謀得“一席之地”。
我國科研人員近日首次證實，在腦發育過程中神經干細胞之間存在細胞競爭現象。“在大腦發育過程中，為了爭奪有限的空間、能量和營養，神經干細胞會發生激烈的競爭。最終，競爭優勝的細胞會存活下來，而競爭失敗的細胞會被清除。”4月18日，論文通訊作者、中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員吳青峰告訴科技日報記者。
更重要的是，他們還揭秘了腦發育過程中神經干細胞競爭的正負調控因子，并第一次在哺乳動物中證明了細胞競爭對組織器官大小的調控作用。相關研究成果論文在線發表于《發育細胞》雜志。
神經干細胞競爭在大腦中上演
早在1975年，西班牙科學家赫尼斯·莫拉達就在果蠅中發現了細胞競爭現象。隨后的50年里，科學家以果蠅為研究對象，逐步揭示了果蠅中細胞競爭的特性、機制和潛在作用。最近的研究發現，細胞競爭現象在老鼠、獼猴、牛和人類等高等動物中也存在。
事實上，細胞競爭是一種自然選擇機制：淘汰不適應環境的細胞，保留適應環境的優勝細胞。
“然而，細胞競爭是否在所有的器官中都存在，還有待研究。特別是在大腦發育過程中，神經干細胞之間是否存在優勝劣汰的現象，這種現象背后的驅動機制是什么？此前，科學家們完全不了解。”吳青峰坦言。
為了搞清楚腦發育過程中神經干細胞之間是否也存在競爭，吳青峰團隊專門開發了一種新的嵌合體標記與追蹤系統。
利用這一新方法，研究人員在胚胎鼠大腦中誘導出不同的基因嵌合體。
追蹤后，他們發現，攜帶不同基因型的神經干細胞有著完全不同的命運，甚至“兄弟相煎、骨肉相殘”的戲碼都在上演：有的干細胞發生了明顯的克隆性擴增，有的干細胞則走向了凋亡，還有一些干細胞被鄰近細胞吞噬。
這些神經干細胞的命運為什么會如此不同？
帶著這個疑問，研究人員鑒定出兩個可驅動神經干細胞競爭的關鍵因子——Axin2和p53。
“我們發現，Axin2基因缺失的干細胞，在嵌合體環境中會成為失敗者，面臨被清除的命運；而那些攜帶p53基因突變的干細胞，會顯著擴增，成為‘勝者’。”吳青峰解釋。
10%的干細胞產生超30%的腦神經元
作為“幕后推手”，Axin2和p53基因究竟是如何工作的？這引起了科研人員的好奇。
他們進一步解析了神經干細胞競爭的空間特性和分子機制。“我們不僅發現了大腦中的神經干細胞競爭的空間分布規律，而且發現Axin2基因可通過調控p53基因的蛋白穩定性影響細胞競爭，但更深入的機制還有待挖掘。”吳青峰解釋道。
由于利用基因嵌合體誘導技術觀察神經干細胞競爭，可能存在一定程度的人為因素，為了更客觀地探究神經干細胞的競爭情況，科研人員又進一步探索了天然發生的內源性現象。
在4年多的時間里，科研人員收集了1000多個小鼠大腦，對神經干細胞進行了短期和長期克隆分析。“短期克隆分析可以觀察到干細胞之間的競爭狀態，長期克隆分析可以反映競爭對其子孫后代細胞的影響。”吳青峰說。
研究發現，位于金字塔頂端的10%的神經干細胞是“勝者”，它們最終產生了30%—40%的大腦神經元，而位于金字塔底層的10%的神經干細胞只貢獻了1%—2%的神經元。
值得一提的是，在發育早期被清除掉的干細胞，沒有任何機會產生子代神經元。
對此，吳青峰解釋說：“那些位于金字塔頂端的神經干細胞的存在可能對腦結構的穩定和腦功能的實現具有重要意義，但同時也會帶來隱患。如果這些位于金字塔頂端的神經干細胞攜帶了致病突變，其子代神經元就會繼承下去，更容易引發疾病。”
給神經干細胞的競爭能力“打分”
科研人員并沒有就此止步。為了驗證上述研究結果的可靠性，他們又利用單細胞和群體細胞轉錄組測序技術，創建了與細胞表型、細胞基因型和細胞轉錄組型相關的三個數據集。
在這三個數據集的基礎上，科研人員鑒定了細胞競爭的分子特征，并開發了失敗者特征評分系統，給干細胞“打分”。“得分越高，干細胞的競爭能力越弱。”吳青峰說。
基于這個方法體系，科研人員發現，神經干細胞的評分高低與Axin2水平呈負相關，而與p53信號通路、壓力響應通路、蛋白折疊通路等的激活水平呈正相關。
“這一結果表明，內源性神經干細胞競爭是存在的，并依賴于競爭調控因子的表達水平。”吳青峰說，這意味著，競爭調控因子的內在差異性表達引發了神經干細胞之間的競爭，把這些競爭調控因子的表達調整到相同的水平，就可以削弱細胞競爭。
當研究人員把這兩個競爭調控因子的表達水平調整至相同水平時，他們驚喜地發現，大腦皮層會產生一定程度的擴張，神經元數目也顯著增多。“這意味著，細胞競爭對組織器官大小有調控作用。”吳青峰強調。
在吳青峰看來，這項研究為探索神經細胞之間的競爭打開了新的大門，提供了方法與策略，也為探索腦腫瘤、腦發育疾病和神經元脆弱性的起源提供了新的視角。（陸成寬）
